Tirozin kinaz

Tirozin kinaz nedir?

Tirozin kinaz, biyokimyasal açıdan protein kinazlara fonksiyonel olarak atanan spesifik bir enzim grubudur. Protein kinazlar, geri dönüşümlü olarak (ters reaksiyon olasılığı) fosfat gruplarını amino asit tirozinin OH grubuna (hidroksil grubu) aktarır. Fosfat grubu, başka bir proteinin tirozininin hidroksil grubuna aktarılır.

Tarif edilen bu tersinir fosforilasyon yoluyla, tirozin kinazlar, proteinlerin aktivitesini kesin bir şekilde etkileyebilir ve bu nedenle sinyal iletim yollarında önemli bir rol oynayabilir. Özellikle terapötik olarak, örneğin onkolojide, tirozin kinazların işlevi ilaçlar için bir hedef olarak kullanılır.

Görev ve işlev

Tirosin kinazlar, nasıl işlediklerini anlamak için önce membrana bağlı ve membrana bağlı olmayan tirozin kinazlara bölünmelidir.
Membrana bağlı tirozin kinazlar, kendi protein kinaz aktivitelerine sahip olabilirler, kinaz fonksiyonu, hücre membranı üzerindeki reseptör kompleksinin bir parçası olarak aktive edilir.Aksi takdirde, zara bağlı tirozin kinazlar işlevsel olarak reseptör kompleksine bağlanabilir, ancak doğrudan içinde lokalize edilemez. Tirozin kinaz ve reseptör, reseptör aracılığıyla kinaza belirli bir sinyalin iletildiği bir bağ oluşturur.

Membrana bağlı olmayan bir tirozin kinaz durumunda, bu ya sitoplazmada ya da bir hücrenin çekirdeğindedir. Farklı tirozin kinaz örnekleri, bağlantılı bir işleve sahip yapısal tasarıma bağlı olarak adlandırılabilir. Membrana bağlı tirosin kinazların örnekleri, insülin reseptörü, EGF reseptörü, NGF reseptörü veya PDGF reseptörüdür. Bu, tirozin kinazların yardımıyla sinyal kademelerinin insan vücudundaki hayati süreçler olduğunu gösterir.
Yemeklerle bağlantılı olarak pankreastan insülin salınımı, insülin reseptörü aracılığıyla düzenlenir. EGF reseptörü, aralarında EGF veya TNF-alfa'nın kayda değer olduğu birkaç ligand için spesifik bağlanma bölgelerine sahiptir. Bir protein ligandı olarak EGF (epidermal büyüme faktörü), bir büyüme faktörü (hücre proliferasyonu ve farklılaşması) olarak olağanüstü bir rol üstlenir. TNF-alfa ise insan vücudundaki en güçlü inflamatuar belirteçlerden biridir ve inflamasyon tanısında önemli bir tanısal rol oynar.
PDGF ise, trombositler (kan trombositleri) tarafından salınan bir büyüme faktörü olup, yara kapanmasına neden olur ve mevcut araştırmalara göre pulmoner hipertansiyonun gelişmesine de katkıda bulunur.
Membrana bağlı olmayan tirozin kinazların örnekleri, ABL1 ve Janus kinazlardır.

Prensip olarak, belirli bilgiler içeren bir sinyal kaskadı, bir tirozin kinaz durumunda her zaman aynı stereotipik şekilde ilerler. İlk olarak, uygun bir ligand, genellikle hücrelerin yüzeyinde bulunan bir reseptöre bağlanmalıdır. Bu bağlantı genellikle ligand ve reseptörün uyumlu bir protein yapısı (kilit ve anahtar ilkesi) yoluyla veya reseptörün belirli kimyasal gruplarına (fosfat, sülfat grupları, vb.) Bağlanma yoluyla kurulur. Bağlantı, reseptörün protein yapısını değiştirir. Özellikle tirozin kinazlar durumunda, reseptör homodimerleri (iki özdeş protein alt birimi) veya heterodimerleri (iki farklı protein alt birimi) oluşturur. Bu sözde dimerizasyon, yukarıda bahsedildiği gibi, doğrudan reseptörün içinde veya reseptörün sitoplazmik tarafında (hücrenin içine doğru yönlendirilmiş) bulunan tirozin kinazların aktivasyonuna yol açabilir.

Aktivasyon, reseptörün tirozin kalıntılarının hidroksil gruplarını fosfat grupları (fosforilasyon) ile bağlar. Bu fosforilasyon, daha sonra bunlara bağlanabilen hücre içi olarak lokalize proteinler için tanıma siteleri yaratır. Bunu belirli diziler (SH2 etki alanları) aracılığıyla yaparlar. Fosfat gruplarına bağlandıktan sonra, hücre çekirdeğinde son derece karmaşık sinyal kaskadları tetiklenir ve bu da fosforilasyona yol açar.

Proteinlerin aktivitesinin, tirozin kinazlar tarafından fosforilasyon yoluyla her iki yönde de etkilenebileceği belirtilmelidir. Bir yandan bunlar etkinleştirilebilir, ancak diğer yandan da devre dışı bırakılabilirler. Tirozin kinaz aktivitesindeki bir dengesizliğin, nihayetinde vücut hücrelerinin çoğalmasına ve farklılaşmasına (hücresel genetik materyalin kaybı) izin veren büyüme faktörü ile ilişkili süreçlerin aşırı uyarılmasına yol açabileceği görülebilir. Bunlar, tümör gelişiminin klasik süreçleridir.
Tirozin kinazların kusurlu düzenleyici mekanizmaları ayrıca diabetes mellitus (insülin reseptörü), arteriyoskleroz, pulmoner hipertansiyon, belirli lösemi formları (özellikle CML) veya küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) gelişiminde belirleyici bir rol oynar.

Konuyla ilgili her şeyi burada bulabilirsiniz: Tümör hastalıkları.

Tirozin kinaz reseptörü nedir?

Tirozin kinaz reseptörü, membran bazlı bir reseptördür, yani hücre membranına tutturulmuş bir reseptördür Yapısal olarak, bu bir transmembran kompleksi olan bir reseptördür. Bu, reseptörün tüm hücre zarından geçtiği ve ayrıca ekstra ve hücre içi bir tarafa sahip olduğu anlamına gelir.
Spesifik ligand, hücre dışı taraftaki alfa alt birimindeki reseptöre bağlanırken, reseptörün katalitik merkezi hücre içi tarafta, p alt biriminde bulunur. Katalitik merkez, spesifik reaksiyonların gerçekleştiği enzimin aktif alanını temsil eder.
Yukarıda belirtildiği gibi, reseptörün yapısı genellikle iki protein alt biriminden (dimerler) oluşur.

İnsülin reseptörü durumunda, örneğin, iki alfa alt birimi insülin ligandını bağlar. Ligand bağlanmasından sonra, fosfat grupları (sözde fosforilasyon) spesifik tirozin kalıntılarına (hidroksil grupları) bağlanır. Bu, reseptörün tirozin kinaz aktivitesini oluşturdu. Aşağıda, hücre içindeki diğer substrat proteinleri (örneğin enzimler veya sitokinler), yenilenmiş fosforilasyon yoluyla aktive edilebilir veya inaktive edilebilir, böylece hücre proliferasyonunu ve farklılaşmasını etkileyebilir.

Tirozin kinaz inhibitörü nedir?

Sözde tirozin kinaz inhibitörleri (ayrıca: tirozin kinaz inhibitörleri), özellikle kusurlu tirozin kinaz aktivitesini tedavi etmek için kullanılabilen nispeten yeni ilaçlardır. Kemoterapötik ajanlar olarak sınıflandırılırlar ve kökenleri 1990'ların sonu ve 2000'lerin başında yer alır. Farklı nesillere ayrılabilirler ve kötü huylu hastalıkların tedavisinde kullanılırlar.

Fonksiyonel olarak, belirli süreçler, dengesiz tirozin kinaz aktiviteleri ile engellenebilir. Prensip olarak, burada dört farklı etki mekanizması mümkündür. ATP ile rekabete ek olarak, reseptörün fosforile edici birimine, substrata veya allosterik olarak aktif merkezin dışına bağlanma da mümkündür. Tirosin kinaz inhibitörlerinin etkisi, EGF reseptörüne bağlanarak ve ardından tirozin kinazların enzimatik aktivitesinin inhibisyonu ile tetiklenir.

Tıbbi geçmiş açısından, bir tirozin kinaz inhibitörü olarak aktif bileşen imatinibin keşfi olağanüstü bir konuma ulaştı. Özellikle kronik miyeloid lösemide (CML) kullanılır, burada bir kromozom füzyonu (9 ve 22 kromozomlarının füzyonu ile Philadelphia kromozomu) tarafından patolojik olarak yaratılan tirozin kinaz aktivitesini bastırır.
Son yıllarda birkaç başka tirozin kinaz inhibitörü geliştirilmiştir. Şu anda mevcut olan 2. nesil, yaklaşık on tirozin kinaz inhibitörü içerir.

Konuyla ilgili daha fazla bilgiyi buradan okuyun:

• Tirozin kinaz inhibitörleri ile hedeflenen kemoterapi
• Kronik miyeloid lösemi.

Hangi endikasyonlar için kullanılıyorlar?

Tirozin kinaz inhibitörleri, çeşitli habis hastalıklar için kullanılır. İmatinib, özellikle kronik miyeloid lösemide kullanılmaktadır. Diğer olası kullanımlar, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC), meme kanseri ve kolon kanseridir.

Tirozin kinaz inhibitörlerinin çok seçici saldırı mekanizmasına bağlı olarak, bunlar genellikle geleneksel kemoterapötik ajanlardan daha iyi tolere edilirler. Bununla birlikte, burada ayrıntılı olarak yan etkiler de beklenebilir.

Aşağıdakiler hakkında daha fazla bilgi edinin: Akciğer kanseri.