Tirozin kinaz

Tirozin kinaz nedir?

Tirozin kinaz, biyokimyasal açıdan protein kinazlara fonksiyonel olarak atanan spesifik bir enzim grubudur. Protein kinazlar, fosfat gruplarını, amino asit tirozinin OH grubuna (hidroksil grubu) tersine çevrilerek (ters reaksiyon olasılığı) transfer eder. Fosfat grubu, başka bir proteinin tirozininin hidroksil grubuna aktarılır.

Tarif edilen bu tersinir fosforilasyon yoluyla, tirozin kinazlar, proteinlerin aktivitesini kesin bir şekilde etkileyebilir ve bu nedenle sinyal iletim yollarında önemli bir rol oynayabilir. Özellikle terapötik, örneğin Onkolojide, tirozin kinazların işlevi ilaçlar için bir hedef olarak kullanılır.

Görev ve işlev

Tirosin kinazlar, nasıl işlediklerini anlamak için önce membrana bağlı ve membrana bağlı olmayan tirozin kinazlara bölünmelidir.
Membrana bağlı tirozin kinazlar, kendi protein kinaz aktivitelerine sahip olabilirler, kinaz fonksiyonu, hücre membranı üzerindeki reseptör kompleksinin bir parçası olarak aktive edilir. Aksi takdirde, zara bağlı tirozin kinazlar işlevsel olarak reseptör kompleksine bağlanabilir, ancak doğrudan içinde lokalize edilemez. Burada, tirozin kinaz ve reseptör, reseptör aracılığıyla kinaza belirli bir sinyalin iletildiği bir bağ oluşturur.

Membrana bağlı olmayan bir tirozin kinaz durumunda, bu ya sitoplazmada ya da bir hücrenin çekirdeğindedir. Farklı tirozin kinaz örnekleri, bağlantılı bir işleve sahip yapısal tasarıma bağlı olarak adlandırılabilir. Membrana bağlı tirozin kinazların örnekleri, insülin reseptörü, EGF reseptörü, NGF reseptörü veya PDGF reseptörüdür. Bu, tirozin kinazların yardımıyla sinyal kademelerinin insan vücudunda hayati süreçler olduğunu gösterir.
Yemeklerle bağlantılı olarak pankreastan insülin salınımı, insülin reseptörü aracılığıyla düzenlenir. EGF reseptörü, aralarında EGF veya TNF-alfa'nın bahsetmeye değer olduğu birkaç ligand için spesifik bağlanma bölgelerine sahiptir. Bir protein ligandı olarak EGF (epidermal büyüme faktörü), bir büyüme faktörü (hücre proliferasyonu ve farklılaşması) olarak olağanüstü bir rol üstlenir. Öte yandan TNF-alfa, insan vücudundaki en güçlü iltihabı teşvik eden belirteçlerden biridir ve iltihabın teşhisinde önemli bir teşhis rolü oynar.
PDGF ise, trombositler (kan trombositleri) tarafından salınan ve yara kapanmasına neden olan bir büyüme faktörüdür ve mevcut araştırmalara göre ayrıca pulmoner hipertansiyonun gelişmesine katkıda bulunur.
Membrana bağlı olmayan tirozin kinazların örnekleri, ABL1 ve Janus kinazlardır.

Prensipte, belirli bilgiler içeren bir sinyal kaskadı, bir tirozin kinaz durumunda her zaman aynı stereotipik şekilde ilerler. İlk olarak, uygun bir ligand, genellikle hücrelerin yüzeyinde bulunan bir reseptöre bağlanmalıdır. Bu bağlantı genellikle ligand ve reseptörün uyumlu bir protein yapısı (kilit ve anahtar ilkesi) yoluyla veya reseptörün belirli kimyasal gruplarına (fosfat, sülfat grupları, vb.) Bağlanma yoluyla kurulur. Bağlantı, reseptörün protein yapısını değiştirir. Özellikle tirozin kinazlar durumunda, reseptör homodimerleri (iki özdeş protein alt birimi) veya heterodimerleri (iki farklı protein alt birimi) oluşturur. Bu sözde dimerizasyon, yukarıda bahsedildiği gibi, doğrudan reseptörün içinde veya reseptörün sitoplazmik tarafında (hücrenin içine doğru) bulunan tirozin kinazların aktivasyonuna yol açabilir.

Aktivasyon, reseptörün tirozin kalıntılarının hidroksil gruplarını fosfat gruplarıyla (fosforilasyon) bağlar. Bu fosforilasyon, daha sonra bunlara bağlanabilen hücre içi olarak lokalize proteinler için tanıma siteleri oluşturur. Bunu belirli diziler (SH2 alanları) aracılığıyla yaparlar. Fosfat gruplarına bağlandıktan sonra, hücre çekirdeğinde oldukça karmaşık sinyal kademeleri tetiklenir ve bu da fosforilasyona yol açar.

Proteinlerin aktivitesinin, tirozin kinazlar tarafından fosforilasyon yoluyla her iki yönde de etkilenebileceği belirtilmelidir. Bir yandan bunlar etkinleştirilebilir, diğer yandan da devre dışı bırakılabilir. Tirozin kinaz aktivitesindeki bir dengesizliğin, nihayetinde vücut hücrelerinin çoğalmasına ve farklılaşmasına (hücresel genetik materyalin kaybı) izin veren büyüme faktörü ile ilişkili süreçlerin aşırı uyarılmasına yol açabileceği görülebilir. Bunlar, tümör gelişiminin klasik süreçleridir.
Tirozin kinazların kusurlu düzenleyici mekanizmaları ayrıca diabetes mellitus (insülin reseptörü), arteriyoskleroz, pulmoner hipertansiyon, belirli lösemi formları (özellikle CML) veya küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) gelişiminde belirleyici bir rol oynar.

Konuyla ilgili her şeyi burada bulabilirsiniz: Tümör hastalıkları.

Tirozin kinaz reseptörü nedir?

Tirozin kinaz reseptörü, hücre zarına sabitlenmiş bir reseptör olan membran bazlı bir reseptördür, yapısal olarak bu bir transmembran kompleksine sahip bir reseptördür. Bu, reseptörün tüm hücre zarından geçtiği ve ayrıca ekstra ve hücre içi bir tarafa sahip olduğu anlamına gelir.
Hücre dışı tarafta, alfa alt birimi, spesifik ligand reseptöre bağlanırken, reseptörün katalitik merkezi hücre içi tarafta, ß-alt biriminde bulunur. Katalitik merkez, spesifik reaksiyonların gerçekleştiği enzimin aktif alanını temsil eder.
Yukarıda belirtildiği gibi, reseptörün yapısı genellikle iki protein alt biriminden (dimerler) oluşur.

İnsülin reseptörü ile ör. iki alfa alt birimi ligand insülinini bağlar. Ligand bağlanmasından sonra, fosfat grupları (sözde fosforilasyon), spesifik tirozin kalıntılarına (hidroksil grupları) bağlanır. Bu, reseptörün tirozin kinaz aktivitesini oluşturdu.Aşağıda, hücre içindeki diğer substrat proteinleri (örneğin enzimler veya sitokinler), yenilenmiş fosforilasyon yoluyla aktive edilebilir veya inaktive edilebilir, böylece hücre proliferasyonunu ve farklılaşmasını etkileyebilir.

Tirozin kinaz inhibitörü nedir?

Sözde tirozin kinaz inhibitörleri (ayrıca: tirozin kinaz inhibitörleri), kusurlu tirozin kinaz aktivitesini spesifik olarak tedavi etmek için kullanılabilen nispeten yeni ilaçlardır. Kemoterapi ilaçlarına atanırlar ve 1990'ların sonunda ve 2000'lerin başında kökenleri vardır. Farklı nesillere ayrılabilirler ve kötü huylu hastalıkların tedavisinde kullanılırlar.

Fonksiyonel olarak, belirli süreçler, dengesiz tirozin kinaz aktiviteleri ile önlenebilir. Prensip olarak, burada dört farklı etki mekanizması mümkündür. ATP ile rekabete ek olarak, reseptörün fosforile edici birimine, substrata veya allosterik olarak aktif merkezin dışına bağlanma da mümkündür. Tirosin kinaz inhibitörlerinin etkisi, EGF reseptörüne bir bağlanma ve ardından tirozin kinazların enzimatik aktivitesinin inhibisyonu ile tetiklenir.

Tıbbi geçmişte, bir tirozin kinaz inhibitörü olarak aktif bileşen imatinibin keşfi olağanüstü bir konuma ulaştı. Bir kromozom füzyonu (kromozom 9 ve 22'nin füzyonu ile Philadelphia kromozomu) tarafından patolojik olarak üretilen tirozin kinaz aktivitesini baskıladığı kronik miyeloid lösemide (CML) özellikle kullanılır.
Son yıllarda birkaç tane daha tirozin kinaz inhibitörü geliştirilmiştir. Şu anda mevcut olan 2. nesil, yaklaşık on tirozin kinaz inhibitörü içerir.

Konuyla ilgili daha fazla bilgiyi buradan okuyun:

• Tirozin kinaz inhibitörleri ile hedeflenen kemoterapi
• Kronik miyeloid lösemi.

Hangi endikasyonlar için kullanılıyorlar?

Tirozin kinaz inhibitörleri, çeşitli habis hastalıklar için kullanılır. İmatinib, özellikle kronik miyeloid lösemide kullanılmaktadır. Diğer olası kullanımlar, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC), meme kanseri ve kolon kanseridir.

Tirozin kinaz inhibitörlerinin çok seçici saldırı mekanizmasına bağlı olarak, bunlar genellikle geleneksel kemoterapötik ajanlardan daha iyi tolere edilirler. Bununla birlikte, burada da yan etkiler beklenebilir.

Aşağıdakiler hakkında daha fazla bilgi edinin: Akciğer kanseri.